此后，按预定方略转兵东向。同年十月，针对张士诚辖区南北狭长、中隔长江、兵力分散等弱点，采取先取淮东，再占浙西，剪除两翼，后攻平江(今江苏苏州)之策，命徐达、常遇春率师出征。交战近两年，大量歼灭张军主力。二十七年九月攻克平江，俘张士诚。不久，迫降割据浙东的方国珍。十月，决定分兵多路，南征北伐，以北攻元军为重点。采纳诸将建策，制定“先取山东，撤其屏蔽；旋师河南，断其羽翼；拔潼关而守之，据其户槛。……然后进兵元都”(《明太祖实录》卷二十六)的方略，遂命徐达、常遇春率军25万北征。
洪武元年(1368)正月，即皇帝位，立国号大明，建都应天。设大都督府(1380年改为五军都督府)，为全国最高军事机关，由皇帝亲掌兵权。实行卫所制，自京师至郡县要地设卫置所。从是时起，朱元璋运筹帷幄，以攻抚兼施之策，进行了长达22年的明初统一战争。五月，亲至汴梁(今河南开封)督战。八月，明军克大都(今北京)，推翻元朝。旋挥师西向，逐步平定西北。又遣师南下，相继平定福建、两广。继而多次发兵征漠北。四年，遣军入川，灭夏国。十五年，发兵取云南。二十年，平辽东。至二十二年，基本统一全国。在此期间，颁行军律，整顿屯田，筑城备倭，并在全国建立都司、卫所制度。三十一年闰五月初十(1398年6月24日)病卒，终年71岁。 朱元璋胸怀韬略，深谋远虑，善于驾驭战争，掌握主动权。在群雄对峙中，巧择战机，各个击破。每战持重用兵，力避两面受敌，并适时集中兵力歼灭敌人。注重招贤纳士，广采众议，严格治军，完善军制，练兵育将，强调将领要识、谋、仁、勇兼备。主张寓兵于农，且耕且战，保持一支强大的武装力量。其军事思想对后世有较大影响。
